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    本試驗(yàn)的主要目的是評(píng)估伏立康唑經(jīng)驗(yàn)性治療血液疾病合并侵襲性真菌感染的安全性。次要目的是評(píng)估該藥經(jīng)驗(yàn)性治療的療效，包括下列研究終點(diǎn)：粒缺期間熱退、患者生存、爆發(fā)性真菌感染的發(fā)生。

 

入選患者

    入選本研究的患者為2006.9至2007.3的血液科入院患者，年齡超過18歲?；颊叩幕A(chǔ)疾病為血液系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)熱合并中性粒細(xì)胞缺乏（中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)，ANC<500x10⁹/L）。這些患者必須符合下列條件：①廣譜抗生素治療5天以上無效；②不同時(shí)接受其他抗真菌藥物的治療；③不同時(shí)接受可能影響細(xì)胞色素P450的藥物；④女性不處于妊娠期和哺乳期；⑤無失代償?shù)男呐K、肝腎功能異常：射血分?jǐn)?shù)（EF）正常、轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、肌酐、尿素氮不超過正常上限（ULN）2倍；⑥患者預(yù)期壽命>3個(gè)月；⑦患者必須ECOG1-2。同時(shí)，患者必須至少具備下列真菌感染高危因素中的一條：①粒缺繼續(xù)持續(xù)時(shí)間估計(jì)超過1周；②接受氟達(dá)拉濱或削減淋巴細(xì)胞的單抗（如利妥昔單抗）治療；③同時(shí)接受長期皮質(zhì)激素藥物治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)包括：①明確為細(xì)菌感染的患者（如菌血癥）；②對(duì)伏立康唑過敏；③具有眼部癥狀。

 

治療方法

    伏立康唑的使用方法為第一天300mg，加入生理鹽水250ml，靜脈點(diǎn)滴，持續(xù)1小時(shí)，每日2次；隨后每天200mg，加入生理鹽水250ml，靜脈點(diǎn)滴，持續(xù)1小時(shí)，每日2次，每日2次。

    治療的持續(xù)時(shí)間為體溫好轉(zhuǎn)粒缺恢復(fù)后繼續(xù)使用3天；若患者粒缺期間體溫未好轉(zhuǎn)，最大使用2周；若患者在治療期間明確感染為真菌感染，則根據(jù)臨床醫(yī)師決定可延長用藥時(shí)間，最大使用時(shí)間為1個(gè)月。

    停藥指征如下：. ①臨床情況惡化或入選1周后沒有明顯改善；②真菌感染完全清除；③治療療程達(dá)4周；④應(yīng)用伏立康唑期間出現(xiàn)爆發(fā)性真菌感染；⑤嚴(yán)重不良事件。

 

安全性監(jiān)測

    用藥期間需對(duì)患者的病史、臨床癥狀和體征每日進(jìn)行，必須監(jiān)測用藥前，用藥結(jié)束，用藥后1小時(shí)和2小時(shí)體溫，記錄用藥期間最高體溫和非輸注期間（用藥結(jié)束，用藥后1小時(shí)和2小時(shí)）最高體溫。實(shí)驗(yàn)室檢查包括：外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)，每日1次；肝腎功能、電解質(zhì)、血糖，每周2次，出凝血指標(biāo)（PT INR），每周2次。其他包括：胸片，每周1次；基線有心電圖異常需每周1次復(fù)查。微生物學(xué)檢查（血、痰、咽拭或其他部位），每周1次。其他檢查根據(jù)研究者的決定進(jìn)行。

 

結(jié)果

患者人口學(xué)資料

2006.9-2007.3共入選30例患者，其中男性18例，女性12例，年齡24-62歲，中位43歲?；A(chǔ)疾病的構(gòu)成表見表1。

表1. 患者人口學(xué)資料

注：AML：急性髓細(xì)胞白血?。籄LL，急性淋巴細(xì)胞白血病；NHL，非霍奇金淋巴瘤

 

安全性

伏立康唑治療期間的所有不良事件及嚴(yán)重程度見下表所示：

表3. 伏立康唑治療期間患者出現(xiàn)的不良事件及嚴(yán)重程度

 

    WHO分類3級(jí)及以上的不良事件包括：1例患者出現(xiàn)III級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高，1例患者出現(xiàn)III級(jí)消化道反應(yīng)，1例患者出現(xiàn)視覺障礙。

在發(fā)生肝功能異常的患者中，1例（III級(jí)）既往有乙肝病史，考慮其肝功能異常與HBV化療后重激活有關(guān)。視覺異常均為視力降低，共3例患者，其中1例證實(shí)發(fā)生眼底出血，該患者同時(shí)有血小板減少，其臨床相關(guān)性有待進(jìn)一步明確。輸注相關(guān)反應(yīng)發(fā)生率較低，僅1例患者（3.3%）。

 

療效

粒缺期間熱退

    20例患者（66.6%）在粒缺期間體溫恢復(fù)正常，另10例患者中，5例（16.7%）在粒缺恢復(fù)后體溫恢復(fù)正常。

另5例體溫未恢復(fù)正常者，1例患者在治療1周后，血培養(yǎng)提示為大腸桿菌敗血癥。另4例患者均為基礎(chǔ)疾病未好轉(zhuǎn)（3例AML，1例ALL）。

 

患者生存

    入選患者在經(jīng)驗(yàn)性治療2周后，2例患者發(fā)生死亡，1例患者出現(xiàn)肺部“空洞樣改變”，考慮為真菌感染的晚期表現(xiàn)，另1例患者死于基礎(chǔ)疾病進(jìn)展。

 

爆發(fā)性真菌感染

    所有接受伏立康唑經(jīng)驗(yàn)性治療的患者均未發(fā)生爆發(fā)性真菌感染。

 

高度疑似患者療效

    本試驗(yàn)中，臨床高度疑似患者的定義如下：①出現(xiàn)典型影像學(xué)改變，如“光暈征”或“新月征”；②真菌的血清學(xué)試驗(yàn)陽性；③真菌定殖：口咽部等反復(fù)培養(yǎng)同一菌落生長，百分?jǐn)?shù)超過70%。^{[3, 5]}

    5例患者出現(xiàn)典型胸部CT異常改變，4例患者表現(xiàn)“光暈征”，其中3例患者均獲得改善，1例患者出現(xiàn)空洞，該患者治療無效，5天后死亡。

血清學(xué)陽性（β1，3-葡聚糖）有3例患者，該3例患者均獲得好轉(zhuǎn)，好轉(zhuǎn)后復(fù)查血清學(xué)試驗(yàn)轉(zhuǎn)陰。

真菌定殖患者2例，均獲得臨床好轉(zhuǎn)。

 

討論

    血液系統(tǒng)疾病合并侵襲性真菌感染（IFI）是非常嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，具有較高的死亡率。深部真菌感染診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是病原學(xué)確診，包括常規(guī)直接鏡檢、培養(yǎng)和組織病理學(xué)檢查，但這些方法陽性率低，難以滿足臨床需要^{[3, 5]}。目前臨床上將IFI診斷分為疑診、臨床診斷和確診，在不同診斷階段給與的治療也相應(yīng)稱為經(jīng)驗(yàn)性治療（empirical therapy）、搶先治療（pre-emptive therapy）和病原學(xué)治療^[1]。由于早期診斷和早期治療對(duì)于改善IFI的預(yù)后具有非常重要的意義，同時(shí)明確診斷也較為困難，因此早期的經(jīng)驗(yàn)性治療顯得尤為重要^{[2, 3]}。

    IFI的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤合并IFI中，念珠菌的發(fā)生率逐漸減低，而曲菌則明顯增加，甚至在進(jìn)行干細(xì)胞移植的患者中，曲菌感染的發(fā)生率已經(jīng)超過念珠菌^{[7, 8]}。而目前臨床上應(yīng)用最為廣泛的氟康唑，除了對(duì)白色念珠菌，對(duì)非白念、曲菌屬均耐藥。伏立康唑是一種新的唑類抗真菌藥物，其作用機(jī)制是抑制真菌中由細(xì)胞色素P450 介導(dǎo)的14α-甾醇去甲基化，從而抑制麥角甾醇的生物合成。它對(duì)于念珠菌和曲菌感染均有較好的療效，尤其對(duì)于曲菌，目前部分臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示，其療效已經(jīng)優(yōu)于兩性霉素B，同時(shí)其毒副作用較輕^{[7, 8]}。因此伏立康唑治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤合并IFI是具有一定優(yōu)勢(shì)的。

    本研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)伏立康唑治療血液系統(tǒng)疑似IFI的安全性較好，WHO III級(jí)以上的不良反應(yīng)為肝功能異常、視覺障礙和消化道反應(yīng)，而且均是可逆的。在療效方面，一個(gè)理想的經(jīng)驗(yàn)性抗真菌藥物應(yīng)包括以下特點(diǎn)^{[6, 9]}：①成功清除基線IFI；②預(yù)防爆發(fā)性IFI；③沒有因缺乏療效和毒性退出治療；④粒缺期間體溫恢復(fù)正常。本研究的結(jié)果顯示，伏立康唑在所有的研究終點(diǎn)均有較好的療效：20例患者（66.6%）在粒缺期間體溫恢復(fù)正常，5例（16.7%）在粒缺恢復(fù)后體溫恢復(fù)正常；在經(jīng)驗(yàn)性治療2周后，2例患者發(fā)生死亡，其中1例為基礎(chǔ)疾病進(jìn)展；經(jīng)驗(yàn)性治療的患者均未發(fā)生爆發(fā)性真菌感染。在5例出現(xiàn)典型胸部CT異常改變的患者，3/4例早期表現(xiàn)（“光暈征”）患者獲得改善，1例晚期表現(xiàn)（“空洞”）治療無效，這提示早期的經(jīng)驗(yàn)性治療對(duì)于改善預(yù)后非常重要。同時(shí)本研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療無效的患者中，4例基礎(chǔ)疾病未獲好轉(zhuǎn)，這提示基礎(chǔ)疾病的好轉(zhuǎn)對(duì)于改善預(yù)后至關(guān)重要。

結(jié)論

伏立康唑是治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤合并IFI安全而有效的藥物，值得進(jìn)一步隨機(jī)化對(duì)照研究進(jìn)行探索。

 

參考文獻(xiàn)

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